Selon la légende, les reliques de Saint Antoine sont ramenées vers 1070 de Constantinople en Dauphiné par Geilin, Seigneur local, lors de son retour de pèlerinage en Terre Sainte. Elles sont déposées au village de la Motte aux Bois, qui prend alors le nom de Saint Antoine.
En 1088, des Bénédictins sont dépêchés de Montmajour afin de surveiller la construction de l'église qui doit abriter les précieuses reliques et assurer l'accueil des pèlerins. Il est fondé une maison de l'Aumône par des sœurs et frères hospitaliers. En 1297 cette maison est érigée en Abbaye, les hospitaliers devenant chanoines réguliers de Saint Antoine.
Les guerres de religion semblent condamner l'Ordre au déclin, abbés et religieux devant fuir, abandonnant l'Abbaye aux pillards. Dès le 17^è siècle, les religieux tentent de redresser l'Ordre déchu. Ils entreprennent des rénovations d'envergure, c'est ainsi que le Trésor et la bibliothèque sont peu à peu reconstitués.

L'Église devenue paroissiale en 1802 est classée Monument Historique par Prosper Mérimée en 1840. Considérée comme l'une des réalisations gothiques les plus remarquables du Dauphiné, édifiée en grande partie entre le 13è et le 15è siècle, elle est dotée d'une nef haute et unique.

Les collatéraux sont ponctués de chapelles richement ornées de peintures murales ainsi que de tableaux, copies le plus souvent de maîtres italiens des 16è et 17è siècle ou originaux d'artistes lyonnais. D'autres oeuvres d'art révèlent toute la magnificence de l'Abbaye dès le 17è siècle : grand orgue, tapisseries d'Aubusson, stalles du chœur, maître-autel abritant la châsse de Saint Antoine l'Égyptien.